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Cell子刊:一种关键蛋白,与大脑神经递质传递有关系

2016-12-10 健康 | 生物探索

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Cell子刊:一种关键蛋白,与大脑神经递质传递有关系



神经递质(neurotransmitter)是突触信号传递过程中特定的化学物质,扮演者“信使”的角色。神经递质种类繁多,包括多巴胺、血清素、乙酰胆碱、氨基酸递质等等,它们在神经元内合成,经由突触前膜释放后与相应突触后膜上的受体结合,实现信号的传递。


神经递质受体的聚集是化学信号传递的有力保障,这一过程受支架蛋白调控。肌纤维受体的聚集和功能发挥对于大脑与身体交流、确保正常呼吸和行走功能至关重要。


近期,有研究团队发现其中一种支架蛋白rapsyn,负责乙酰胆碱受体(AChR)的聚集以及神经肌肉接头(NMJ)的形成,并且能够减慢受体蛋白的降解。其中,神经肌肉接头是一种特化的化学突触,其递质是乙酰胆碱(ACh)。相关研究成果发表于Cell子刊《Neuron》上。


他们发现,rapsyn蛋白的RING结构域具有泛素连接酶E3活性,能够催化泛素化和类泛素化修饰neddylation过程。一旦RING结构域发生突变,泛素连接酶活性会失效,从而导致乙酰胆碱受体聚集失败。


来自于美国奥古斯塔大学医学院的神经科学和再生医学部门负责人Lin Mei博士表示,这一最新发现为探索肌肉萎缩症等疾病是如何出现大脑和身体联系阻断的关键,有助于找到新的治疗靶点。


Rapsyn蛋白功能:催化神经递质受体聚集


乙酰胆碱是一种由运动神经元释放的神经递质,负责激活肌肉细胞。Rapsyn蛋白由肌肉细胞表达,被认为是一种“生物锚定蛋白”,通过与乙酰胆碱受体互作,以催化它们的聚集,从而确保神经递质的准确传递。


在发育过程中,脊髓中的神经元会与肌肉细胞接触,形成直接沟通。为了确保连接,神经元会释放聚集蛋白(agrin),agrin会与LRP4蛋白(位于肌肉细胞表面)结合,进一步激活MuSK酶,从而促进肌肉细胞受体的聚集,确保乙酰胆碱与受体更好地互作。


现在,Mei团队证实,rapsyn蛋白不仅仅能够帮助这些肌肉细胞表面的受体定位,还能够发挥E3连接酶活性催化neddylation类泛素化修饰过程,促进神经肌肉接头形成。事实上,agrin蛋白和MuSK酶同样也能够催化neddylation修饰。




神经学家Lin Mei博士(图片来源:Phil Jones拍摄)


Rapsyn蛋白结构:RING区域具有E3连接酶活性


过去,科学家们对rapsyn蛋白的认知局限于支架功能上。同时,神经肌肉接头(neuromuscular juncture)附近聚集着很多rapsyn蛋白。


Mei团队发现,rapsyn蛋白由3个结构域组成,其中RING区域负责受体定位和功能发挥,而另一个结构域行使支架功能,最后一个结构域的功能仍然未知。


rapsyn蛋白突变会导致乙酰胆碱受体聚集失败或者功能失效,从而会引发肌肉无力的症状,包括先天性肌无力、肌肉萎缩症。如果rapsyn蛋白酶活性失效,小鼠将无法生存。而且,RING结构域缺失会导致胎儿因为无法呼吸而胎死腹中。


这些结果表明,rapsyn蛋白对于神经递质受体的聚集和功能发挥至关重要,是确保肌肉细胞和神经纤维沟通的关键蛋白。Mei 博士表示:“从根本上说,它为突触形成提供了新的机制。通过验证rapsyn蛋白的酶学功能,有望开发出新的疾病治疗方法。”


但是,最新研究成果只是揭开了锚定蛋白的“冰山一角”,依然存在很多未解之谜,例如rapsyn蛋白第三个结构域的功能。Mei 博士试图弄清楚,rapsyn蛋白其他结构域突变是否会影响RING结构域的酶活性,因为其他结构域突变同样会引发致命的呼吸问题。


参考资料:


New finding about a protein that enables our brains and muscles to talk


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